VIRAL Impfstudie
Das Universitätsklinikums Essen hat ein einzigartiges longitudinales Kollektiv von rund 2.500 Mitarbeitenden der Universitätsmedizin etabliert, das nach der Erst‑, Zweit‑ und mehreren Booster‑Impfungen gegen SARS‑CoV‑2 systematisch untersucht wurden. Anhand einer umfangreichen Biomaterial‑Bank aus Blut, Serum, DNA und RNA konnten Antikörpertiter, neutralisierende Kapazität und zelluläre Immunantworten bestimmt werden.
Die Rolle von Antikörper-Titern für die Erkrankungsschwere und das Risiko einer Infektion
Analysen des Kollektivs zeigten, dass die Antikörpertiter nach dem Booster stark variieren und Personen mit niedrigen anti‑Spike‑Titern und einer niedrigen neutralisierenden Aktivität gegen Omikron ein etwa zehnfach erhöhtes Risiko für eine Omikron‑Durchbruchinfektion hatten. Dabei ist es unerheblich, welches Impfregime durchgeführt wurde. Auch das Geschlecht, der BMI sowie Raucherstatus oder andere Vorerkrankungen spielten keine Rolle. Dieser Befund legt nahe, dass ein routinemäßiges Monitoring von IgG‑Titern und Surrogat‑Neutralisation „Low‑Responder“ identifizieren und gezielte Revakkinationen rechtfertigen könnte.
Die Rolle von genetischen Variationen von Entry Proteinen für SARS-CoV-2
Für den Viruseintritt in die Zelle benötigt SARS-CoV-2 das Protein Angiotensin-converting-Enzyme 2 (ACE2). Aufgrund dessen wurde in der Essener Kohorte untersucht, ob Polymorphismen in diesem Gen einen Einfluss auf die schwere von SARS-CoV-2 Infektionen haben. Der GG‑Genotyp bzw. das G‑Allel an Position rs2285666 war mit fast einer Verdopplung des Infektionsrisikos und einer Dreifach‑Steigerung des Risikos für einen schweren oder fatalen Krankheitsverlauf verbunden. Dieser Zusammenhang blieb nach Adjustierung für bekannte Risikofaktoren (männliches Geschlecht, kardiovaskuläre Erkrankungen) bestehen und stellt damit einen unabhängigen prädiktiven Marker dar. Im Gegensatz dazu zeigte die Untersuchung von anderen ACE‑Varianten keinen Einfluss auf Ansteckung oder Schweregrad.
Mehr dazu: ACE2 polymorphism and susceptibility for SARS-CoV-2 infection and severity of COVID-19
Neben ACE2 ist auch die transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2) am SARS-CoV-2 Entry beteiligt. Die Analyse von TMPRSS2‑Polymorphismen (rs2070788, rs383510, rs12329760) in einem Fall‑Control‑Design (239 Positive, 253 Negative) ergab, dass lediglich der CC‑Genotyp von rs383510 das Risiko für eine SARS‑CoV‑2‑Infektion um das 1,7 bis 2‑fachige erhöhte, während kein Zusammenhang zur Erkrankungsschwere gefunden wurde. Die anderen beiden TMPRSS2‑SNPs wiesen keinerlei Assoziation mit dem Risiko für eine SARS-CoV-2 Infektion der der Erkrankungsschwere auf.
Die Rolle der Immuninduktion für die Erkrankungsschwere und Erkrankungswahrscheinlichkeit
Für einige Virusinfektionen ist bekannt, dass Polymorphismen im interferon-induced transmembrane protein 3 (IFITM3)-Gen Einfluss auf die Erkrankungsschwere und die Erkrankungswahrscheinlichkeit haben. IFITM3 spielt eine wichtige Rolle für die Aktivierung der angeborene und adaptive Immunität. Im Gegensatz zu anderen Viren konnten die untersuchten IFITM3‑Polymorphismen (rs12252, rs34481144) weder das Ansteckungsrisiko noch die Schwere der COVID‑19‑Erkrankung signifikant beeinflussen. Allerdings wurde das potenziell schädliche rs12252‑CC‑Genotyp ausschließlich bei zwei Infizierten beobachtet, und das rs34481144‑A‑Allel zeigte eine nicht‑signifikante Tendenz zu schwereren Verläufen. Zum abschließenden Ausschluss einer Beteiligung von IFITM3-Polymorphismen an der Schwere der SARS-CoV-2 Infektion sind weitere Untersuchungen in größeren Patientenkollektiven nötig.
Parallel dazu wurde GNB-3 (Heterotrimeric guanine-binding protein 3) als genetische Risikofaktoren für den Krankheitsverlauf untersucht. GNB-3 ist an der T-Zell-Antwort beteiligt. In einer Kohorte von 1.570 hospitalisierten COVID‑19‑Patient*innen zeigte sich, dass GNB3‑SNP rs5443 (c.825C>T) in der TT‑Genotyp‑Ausprägung einen signifikanten Schutz vor tödlichen Verläufen (Odds‑Ratio 0,60, p = 0,02) hat. Dieser Polymorphismus war mit deutlich höheren SARS‑CoV‑2‑spezifischen T‑Zell‑Responderaten assoziiert. In multivariaten Analysen blieben jüngeres Alter, normale Blutwerte und der TT‑Genotyp unabhängige Schutzfaktoren, sodass rs5443 als potenzieller prognostischer Biomarker bereits bei Aufnahme ins Krankenhaus eingesetzt werden könnte.
Zusammenfassung
Zusammengefasst verdeutlichen diese Studien an der Essener Kohorte, dass sowohl immunologische Messungen (Antikörper‑ und Neutralisationstiter) als auch genetische Marker entscheidend für das Risiko einer SARS‑CoV‑2‑Infektion, das Auftreten von Durchbruchinfektionen und den Schweregrad der Erkrankung sind. Die Kombination aus der groß angelegten VIRAL‑Kohorte und gezielten Genotyp‑Analysen eröffnet die Möglichkeit, vulnerable Personengruppen frühzeitig zu identifizieren und Impf‑ bzw. Revakzinationsstrategien individuell anzupassen.